Vacina contra herpes-zóster pode reduzir risco de Alzheimer, apontam estudos

Vários grupos de cientistas publicaram em 2024 uma descoberta curiosa: pessoas vacinadas contra herpes-zóster tinham menos probabilidade de desenvolver demência do que seus pares não vacinados.

Dois pré-prints vieram do laboratório de Pascal Geldsetzer na Universidade de Stanford. Analisando registros médicos da Grã-Bretanha e da Austrália, os pesquisadores concluíram que cerca de um quinto dos diagnósticos de demência poderia ser evitado com a vacina original contra herpes-zóster, que contém o vírus varicela-zóster vivo.

Outros dois estudos, um da GSK, uma empresa farmacêutica, e outro de um grupo de acadêmicos na Grã-Bretanha, também relataram que uma vacina "recombinante" mais recente, que é mais eficaz na prevenção do herpes-zóster do que a versão viva, parecia conferir ainda maior proteção contra a demência.

Por anos, a maioria das pesquisas sobre a doença de Alzheimer —a causa mais comum de demência— esteve focada em duas proteínas, conhecidas como amiloide e tau, que se acumulam nos cérebros das pessoas com a doença, formando placas e emaranhados que impedem os neurônios de funcionarem corretamente.

A maioria dos cientistas assumiu que essas proteínas são a causa principal da doença de Alzheimer. Mas os estudos sobre herpes-zóster publicados em 2024, juntamente a uma série de novos artigos, dão peso a uma ideia alternativa de décadas —que vírus desencadeiam a doença. Segundo essa teoria, placas e emaranhados de proteínas poderiam, em vez disso, ser a resposta do corpo a uma infecção viral subjacente. Se isso for verdade, então eliminar o vírus poderia prevenir ou tratar o Alzheimer.

Ruth Itzhaki, anteriormente da Universidade de Manchester e agora professora visitante na Universidade de Oxford, defende essa ideia há quase 40 anos. A maior parte de seu trabalho se concentrou no vírus herpes simplex 1 (HSV1), mais conhecido por causar herpes labial, que infecta cerca de 70% das pessoas, a maioria sem sintomas. O vírus normalmente vive fora do cérebro, onde pode permanecer dormente por anos. São os surtos que podem causar a herpes labial.

Em casos raros, o vírus também pode levar a uma inflamação maciça nas mesmas áreas do cérebro que são mais afetadas pelo Alzheimer. Em experimentos realizados no início dos anos 2000, a professora Itzhaki descobriu que, se infectasse células cerebrais humanas cultivadas em laboratório com HSV1, os níveis de amiloide dentro das células aumentavam dramaticamente. Isso a levou a suspeitar de uma conexão causal.

Por décadas, ela lutou para que suas ideias fossem aceitas pelo restante da comunidade científica. "Era considerada uma hipótese excêntrica e louca", diz Or Shemesh, que pesquisa vírus e Alzheimer na Universidade Hebraica de Jerusalém. A maioria dos cientistas estava focada no papel da amiloide e tau, assumindo que eram a causa principal da doença. Os críticos argumentavam que a teoria do vírus era difícil de conciliar com o fato de que o Alzheimer tem uma forte base genética ou ocorre em quase todas as pessoas com síndrome de Down.

Mas a crescente desilusão com a hipótese principal para a causa do Alzheimer levou os cientistas a buscar alternativas, como os vírus. Ao longo de muitas décadas, por exemplo, dezenas de bilhões de dólares foram investidos em esforços para desenvolver tratamentos para reduzir os níveis de amiloide e tau no cérebro, mas os resultados foram decepcionantes —os medicamentos existentes que visam a amiloide têm apenas um efeito modesto na doença. A descoberta de que patógenos podem desencadear outras doenças neurológicas, como a conexão entre o vírus Epstein-Barr e a esclerose múltipla, tornou o vínculo ainda mais plausível.

Em uma tentativa de avançar na teoria da professora Itzhaki, um grupo de 25 cientistas e empreendedores de todo o mundo se reuniu na Iniciativa Pathobiome do Alzheimer (AlzPI). Sua missão é fornecer provas formais de que a infecção desempenha um papel central no desencadeamento da doença. Nos últimos anos, seu trabalho detalhando como vírus desencadeiam o acúmulo de proteínas ligadas ao Alzheimer foi publicado em importantes revistas científicas.

Uma nova ideia, apoiada por alguns membros do AlzPI, é que amiloide e tau podem, na verdade, ser a primeira linha de defesa do cérebro contra patógenos. Essas proteínas são pegajosas, então podem agarrar vírus ou bactérias para retardar sua propagação antes que respostas imunológicas mais sofisticadas entrem em ação, diz William Eimer na Universidade de Harvard. Em pequenas quantidades, portanto, as proteínas parecem melhorar a saúde do cérebro. A presença de HSV1 ativo ou outros patógenos, no entanto, pode levar o sistema imunológico a um estado de hiperatividade, fazendo com que as proteínas se aglutinem e criem as placas e emaranhados que danificam os neurônios no Alzheimer.

A genética parece influenciar esse processo, respondendo a algumas críticas. A alta incidência da doença naqueles com síndrome de Down, por exemplo, pode ser explicada pelo fato de que seus corpos produzem mais da proteína que é, sob certas condições, convertida em amiloide. Alguns dos cientistas do AlzPI teorizam que esse maior suprimento potencial de amiloide poderia facilitar a formação de placas em resposta a um vírus. Pessoas com Down também são mais propensas a infecções.

Além disso, em 1997, a professora Itzhaki descobriu que pessoas com uma variante genética conhecida por aumentar o risco de Alzheimer, a ApoE4, eram mais propensas a contrair a doença apenas se também tivessem HSV1 no cérebro. Em 2020, um grupo de cientistas franceses mostrou que ativações repetidas do vírus, aparentemente inofensivas em pessoas sem ApoE4, mais que triplicaram a chance de desenvolver Alzheimer naquelas com a variante.

Pesquisadores da Universidade Tufts trabalhando com a professora Itzhaki investigaram por que tal reativação ocorre. Em 2022, eles descobriram que a infecção com um segundo patógeno, o vírus do herpes-zóster, poderia despertar o HSV1 dormente e desencadear o acúmulo de placas e emaranhados. Isso pode explicar por que a vacinação contra herpes-zóster parece ser protetora contra a demência.

Em outro estudo, publicado em janeiro, os pesquisadores de Tufts mostraram que uma lesão cerebral traumática —um fator de risco conhecido para o Alzheimer— poderia também despertar o HSV1 e iniciar a agregação de proteínas em células cerebrais cultivadas em laboratório.

A teoria viral tem implicações promissoras para o tratamento. As terapias atuais para o Alzheimer, que tentam reduzir os níveis de amiloide nas células cerebrais, apenas trabalham para retardar a progressão da doença. Se os vírus são um gatilho, no entanto, então a vacinação ou os medicamentos antivirais poderiam prevenir casos futuros. Tais tratamentos também poderiam retardar ou interromper a progressão do Alzheimer naqueles que já têm a doença.

Nada disso requer grandes avanços. Antivirais para o patógeno do herpes labial já existem e estão fora de patente. E a vacina contra herpes-zóster agora é oferecida rotineiramente a idosos em muitos países.

Muitos pesquisadores vasculharam registros médicos para procurar ligações entre antivirais e reduções nos diagnósticos de demência. Esses tipos de análises retrospectivas são frequentemente difíceis de interpretar, pois pessoas que tomam medicamentos ou recebem vacinas tendem a ser mais conscientes da saúde em geral, tornando-as menos propensas a desenvolver doenças como o Alzheimer.

Mas alguns dos resultados são promissores. Um estudo publicado em 2018 descobriu que, para pessoas idosas em Taiwan que tinham herpes labial, tomar um antiviral reduziu o risco de demência em 90%. Várias análises subsequentes de dados médicos de outros países encontraram efeitos protetores mais modestos dos antivirais, tipicamente entre 25% e 50%.

O primeiro ensaio clínico randomizado duplo-cego para testar a eficácia dos antivirais contra a demência está agora em andamento. Um grupo de pesquisadores, principalmente baseado na Universidade de Columbia, está testando se o valaciclovir, um antiviral usado contra o HSV1, pode retardar o declínio cognitivo em pessoas com Alzheimer em estágio inicial. Entre 2018 e 2024, os pesquisadores recrutaram 120 pacientes e trataram metade com o antiviral. Eles esperam publicar suas descobertas ainda neste ano.

John Hardy, cuja pesquisa forma a base da teoria dominante do amiloide no Alzheimer e que tem sido um crítico da teoria do vírus, diz que um resultado positivo neste ensaio começaria a convencê-lo do contrário. Se Geldsetzer e sua equipe conseguirem financiamento, um ensaio semelhante da vacina contra herpes-zóster pode seguir em breve.

Cerca de 32 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença de Alzheimer. Se tratamentos antivirais puderem de fato retardar, atrasar ou prevenir mesmo um pequeno subconjunto desses casos, o impacto pode ser tremendo.